造血幹細胞移植後的肝病變

台北榮民總醫院 蕭樑材、陳博明 醫師

　　造血幹細胞移植經過20餘年的發展，現在已經是治療血液惡性腫瘤重要的利器之一，然而在病毒性肝炎盛行的台灣，移植後所伴隨之肝病變更形複雜，一直是移植病患及臨床醫師很大的夢魘。

　　造成造血幹細胞移植後肝功能異常的常見原因，有下列幾種：移植前高劑量化學放射治療導致之藥物性肝病變及肝靜脈栓塞症（hepatic veno-occlusive disease, VOD）、急慢性移植體對抗宿主疾病（acute and chronic graft versus host disease, GVHD），和B型及C型等肝炎病毒感染或活化；此外，鐵質蓄積（iron overload）以及其他伺機性病毒感染（如EB病毒、巨細胞病毒CMV等），也會引起移植後之肝病變。和其它移植後各器官的病變異常一樣，不同原因通常在移植後不同的時間點造成不同的肝病變。其中，肝靜脈栓塞症，推測乃因高劑量化放療造成肝臟小靜脈系統受損，以致移植病患常在移植後一至三週內，有腹水、黃疸、呼吸困難甚至心臟衰竭等情形，目前並無明確有效的預防方法。急性移植體對抗宿主疾病，指的是從異體移植後兩週起至100天內，因異體移植的移植體在植入病患後，捐贈者T細胞攻擊受贈病患的皮膚、腸胃道、及肝臟等部位，會有皮膚紅疹、腹痛或腹瀉、黃疸等情形；而慢性移植體對抗宿主疾病，則定義在移植3個月或100天後，大多病患其肝病變常以膽汁鬱積型表現。雖然傳統上，急性及慢性之界定以時間區隔，然目前因移植後人為免疫調整技術進步，包括移植後抗排斥藥量快速遞減及輸注捐贈者白血球時，皆可在移植3個月或100天後引起和急性移植體對宿主疾病肝功能病變一樣的情形。至於鐵質的沈積，多和病患移植前後輸注血量多寡有關，這和其移植前疾病的病況有關，目前除發現移植前輸血量或鐵質沈積和移植成功率有關外，對是否移植前提早或移植後加強排鐵治療，尚無共識。

　　而病毒性肝炎對國人造血幹細胞移植的影響，更不惶多讓，主因是高達16%的台灣成年人是B型肝炎病毒帶原者。在造血幹細胞移植的歷史上，早期認為B型肝炎病毒帶原者不適合進行移植，但我們的研究証明B型肝炎帶原者並非骨髓移植的禁忌；然隨後也同時發現，這一類病患在移植後，尤其是異體移植者在抗排斥藥減量時，易爆發猛爆性肝炎造成死亡。幸運的是，目前我們可以自移植前開始給病患使用抗B型肝炎病毒藥物lamivudihe，這可有效減少併發移植後因B型肝炎病毒活化造成的肝病變；藉由這樣的預防，可有效減少因B型肝炎活化造成的猛爆性肝炎及死亡」；目前我們正對服藥的期限及造成的抗藥性進行研究。此外，隨著新型移植免疫抑制劑的使用，我們也陸續發現一些非B型肝炎病毒帶原者，原以為已有抗B型肝炎病毒免疫力的病患，在移植後發現有B型肝炎感染的情形。雖原因待釐清，然值得注意的是，在台灣，移植後病患體內B型肝炎病毒量的追縱，即使是非B型肝炎病毒帶原者，在臨床上出現肝功能出現異常時，仍是重要。而相對於B型肝炎病毒，C型肝炎病毒雖常造成間斷或持續的肝功能異常，但較少發生致死病例，目前干擾素及抗病毒藥物在這類病患使用的價值尚待確立。

　　移植後肝功能異常的鑑別，一般在移植後不同的時間點，可能是不同原因造成；然更複雜的是，有時常是數個原因同時並存或以非典型症狀表現，不易鑑別，除配合臨床症狀，常需配合肝切片及各種病毒濃度檢測才能達成。例如，雖然多數急性移植體對抗宿主疾病的肝功能異常多以膽汁鬱積型表現，但新近使用非骨髓去除法或更新型的免疫抑制藥進行造血幹細胞移植時，其急性移植體對抗宿主疾病的肝功能異常，偶有以肝酵素上升型表現，這不易和藥物、肝炎病毒引起之肝功能異常作區別。尤其是在台灣，有相當高的比例的病患在移植前即是B型肝炎病毒帶原者或是已感染者，病毒在移植後極易活化。臨床上，傳統上國人對肝切片的有較高的排斥感，這常使臨床醫師不易進行鑑別診斷及進一步處理，易延誤病情或導致誤判。因此，誠心建議造血幹細胞移植患者在無明顯禁忌下（如血小板過低或併有大量腹水時），若遇不易鑑別的移植後的肝病變，能適時接受建議的肝切片檢查，以儘早釐清病情，早期處理。